Ebenso wie die ehemalige Kirche, die sich an ihrer Seite befindet, erhielt die Straße ihren Namen in Anlehnung an die römische Heilige St. Cäcilia. Wie so viele andere wichtige Persönlichkeiten der Kirchengeschichte, starb sie den Märtyrertod.

Im Mittelalter wurde in Köln das Cäcilienkloster gegründet, bei dem es sich um einen adligen Damenstift handelte - die Kirche, die heute das Schnütgen-Museum beherbergt, entstand im 12. Jahrhundert. An der Straße befinden sich unter anderem die Volkshochschule und das "Belgische Haus". Dieses war 1950 das erste ausländische Kulturinstitut Kölns. Es ist Sitz des Generalkonsulats, des Verkehramtes und zahlreicher belgischer Verbände.

Die Cäcilienstraße verbindet den Neumarkt mit der Augustinerstraße. Gekreuzt wird sie von der Nord-Süd-Fahrt und der Hohe Straße.